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中山大学肿瘤防治中心高嵩团队解析人类MFN1片段的晶体结构并提出线粒体外膜融合机制模型

2017/2/23 16:23:07 来源: 阅读数:1192

我中心高嵩教授课题组解析了MFN1片段在不同GTP水解状态下的晶体结构,阐明了MFN1水解GTP的机制,并提出了MFN1介导线粒体外膜栓连的模型。这为进一步阐明线粒体外膜的融合机制以及线粒体形态的变化和相应生理功能的正常发挥之间的关系提供了研究基础。同时,还为研究相关神经退行性疾病和癌症的发病机制以及干预手段提供了信息。该研究成果于2017年1月23日在线发表于英国《自然》杂志(Nature)。

“线粒体”是细胞的“能量工厂”。人们吸入的氧气分子最终会被逐级运输到线粒体上,通过一系列化学反应为生命活动提供能量。线粒体有时呈线状,有时呈颗粒状,形态会一直变化,还会融合和分裂,以适应细胞中正常的生理功能。其中,线粒体间的融合作用可以保持“能量工厂”的高效产出。如果这个环节出现问题,细胞中的线粒体就会呈现出碎裂的状态,从而使细胞的健康受到严重影响。相应的,人体会因此患上各种疾病,例如多种神经退行性疾病,糖尿病,以及胃癌,肝癌,乳腺癌等肿瘤。

线粒体的融合是依赖一种名为mitofusin的蛋白质实现的。人体中的mitofusin包含MFN1和MFN2两个构造极为相似的成员。这种机器锚定在线粒体的表面上,通过 “三磷酸鸟苷”(GTP)来实现不同线粒体的对接和融合。Mitofusin有时会因为基因突变而出现故障,进而导致线粒体融合障碍,以及相关人类疾病的发生。此前,人们对mitofusin的结构和作用机制并不了解。

高嵩教授课题组利用“X射线晶体衍射”技术进行研究,观察到了mitofusin的细微结构,并发现它通过消耗GTP调节自身的构造,并两两“吸附”在一起。不同线粒体上的mitofusin可以通过这种作用把线粒体聚集在一起并发生融合(图一)。而如果出现了问题,mitofusin就无法完成自身构造的调节,也就无法介导线粒体的融合了。这项研究成果解释了一个极为重要的基本生命活动的过程。了解这些信息,对于人们探索相关疾病的具体成因并开发相应的临床干预手段有重要的指导作用。

 

图一:Mitofusin的结构以及相互“吸附”的原理图

该研究成果于2017年1月23日在线发表于顶级科研期刊《自然》杂志(Nature)。文章的第一作者是2014级博士生曹雨露,通讯作者是高嵩教授。加州理工大学(Caltech)的David Chan教授和Shuxia Meng参与了该研究项目。X射线晶体衍射实验是在上海光源完成的。项目获得了国家自然科学基金,科技部973计划,广东特支计划,以及华南肿瘤学国家重点实验室的支持。

 
文章链接:

MFN1 structures reveal nucleotide-triggered dimerization critical for mitochondrial fusion


通讯作者简介:

  高嵩教授2011年作为中山大学百人计划引进人才来到中山大学肿瘤防治中心,担任华南肿瘤学国家重点实验室结构生物学研究室PI。高教授通过结构生物学的技术手段揭示了dynamin家族成员,人类抗病毒蛋白MxA作用的分子机理。并结合以往对MxA及dynamin的研究结果提出了一个适用于dynamin家族成员结构与功能模型,通过该模型首次较为具体的阐述了该家族成员的作用机制。高嵩教授的研究成果在国际著名杂志《Nature》,《Immunity》,《PLoS Biology》等上发表,并被国际著名杂志《Nature Reviews Immunology》和其他媒体作为相关领域的重大发现进行了报道,其以第一作者或通讯作者发表文章的影响因子总和超过70。

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